抗內毒素抗體之血清或白細胞抗內毒素分子

人體內許多血清蛋白分子具有抗內毒素的功能。這些成分包括脂蛋白（LDL，HDL）、血清淀粉樣Р物質（ASP）、急性時相蛋白如LPS結合蛋白（LBP）及粒細胞蛋白如倔強素（indolicidins）、防御素、相對分子質量為18000的陰離子抗菌蛋白（CAP18）、嗜天青藍素（azurocidin，CAP37>及殺菌滲透性增強蛋白（BPI，CAP57）。

各種脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、LDL及HDL，可結合及滅活LPS。對健康志愿者給予HDL可有效地阻止LPS誘導的炎癥反應，這可能是由于HDL-LPS復合物形成后可被肝臟清除所致，可溶性CD14可將LPS運送至HDL，也可促使LPS的清除，但也可促進內皮細胞細胞因子的產生。SAP及其13個氨基酸多肽（SA27~39）可以中和LPS；粒細胞蛋白（CAP18）可與LPS結合，并抑制LPS的活性。近來有研究者報道﹐由CAP18的C端LPS結合區域合成的27個氨基酸多肽（CAP18109~135）能保護小鼠免受內毒素的致死作用。但最有希望的血清因子是BPI，因為最近的臨床試驗結果表明它對內毒素休克的治療具有良好的效果。

BPI是人體蛋白的一種，主要存在于中性粒細胞的顆粒內，由450個氨基酸組成，具有較強的殺菌能力，也能與內毒素脂質A成分相結合。在結構上，BPI類似于LPS結合蛋白，它們約有45%的序列相同。這兩種蛋白質對LPS均有較高的親和力，但在功能上有所不同；BPI抑制效應細胞上的CD14被激活（單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞），從而阻止LPS的作用；而LBP則促進這些效應細胞的活性，增加LPS的生物效應。BPI和LBP在體液中是一對分子拮抗劑，相互競爭與LPS的結合。內毒素的生物作用依賴于這兩個內毒素結合蛋白的組織相對濃度。血循環中以LBP占優勢，因為這是一個肝細胞合成的急性時相蛋白；在溶液中以BPI占優勢，因為中性粒細胞脫顆粒并釋出BPI進入炎癥部位。

近來已明確，BPI是一個三面體結構，形成“V"字形分子，氨基末端與羧基末端平面對稱，多個氨基酸形成一個親水口袋，且能與內毒素的脂質A相結合。BPI對內毒素具有高度的親和性，能有效地清除循環中的內毒素。

重組全蛋白（holoprotein）及相對分子質量為23000的BPI氨基末端部分在治療內毒素血癥及G桿菌敗血癥中已被證明有效。這種蛋白也具有殺菌特性，能增加各種G-桿.菌外膜的通透性，使許多腸道細菌死亡，因此這些蛋白有殺菌及抗內毒素作用。

人類重組BPI的N-末端區域多肽作為一種抗內毒素制劑已在腦膜炎球菌敗血癥、失血性休克及部分肝切除術患者中進行了廣泛的臨床試驗。結果顯示，該制劑能明顯減少腦膜炎球菌敗血癥兒童的病死率。但關鍵問題是，這種多肽的半衰期短（2～4min），臨床應用時需大劑量持續輸注才能維持一定的血濃度，起到抗內毒素作用.如果BPI在今后的臨床研究中被證實有效，則更多更符合藥動學的BPI衍生物將會產生。

許多脂蛋白對內毒素有清除作用，但其中HDL對內毒素作用最大。HDL對細菌內毒素具有較高的親和性，一旦LPS進入HDI顆粒就形成非常穩定的HDL-LPS復合物，后者可被肝清除機制有效地清除。事實上，HDL的功能類似于內源性LPS清除系統，可阻止內毒素血癥對人體的有害作用。LPS與HDL之間的結合主要是靠LPS結合蛋白或可溶性CD14的轉運作用而實現的。

如果HDL的量不足，血中LPS的作用可因HDL的結合作用而減弱。能表達大量人體脂蛋白A（HDL主要蛋白成分）的轉基因小鼠能免受內毒素的致死作用。相反﹐脂蛋白A基因敲除小鼠對內毒素高度敏感。臨床上，危重患者的HDL濃度往往降低，抗內毒素能力下降，這可能也是造成危重患者易致內毒素血癥或敗血癥的原因之一。如果此時輸入外源性HDL則可提供LPS清除物質，對GT桿菌感染者有益。在Ⅰ期臨床試驗中，在受試者接受內毒素刺激后給予重組HDL，結果顯示重組HDL能有效地阻止促炎細胞因子的合成，限制內毒素對血細胞的毒性作用。目前正在設計HDL對腹膜炎患者的Ⅱ期臨床試驗計劃。