促黑激素對內毒素等因子引起發熱反應的調節作用

神經肽α-促黑激素（alpha-melanocyte stimulating hormone，a-MSH）是前阿片黑皮質素衍化物，是有效的調節體溫、炎癥和其他急性期反應的調節劑。a-MSH能拮抗幾種刺激引起的發熱反應，包括內毒素、內源性致熱源和細胞因子。輸入大劑量內毒素后，兔血漿a-MSH濃度增加，但在人類中是否有類似反應尚不明確。

Catania等研究內毒素引起的人類急性炎癥情況下血漿α-MSH的變化時發現，內毒素給入后體溫上升程度與血漿a-MSH升高程度平行。5例發熱程度高者（升高>2.6℃），循環α-MSH升高2~4倍；而發熱程度低者（升高<2.3℃），a-MSH不升高。內毒素給入后血漿ACTH值也升高，但其升高程度與體溫上升程度不相關。

Martin等為了研究在中樞神經系統中α-MSH是否能拮抗I-6和TNF的致熱作用，將細胞因子分別與或不與α-MSH（200ng）注入兔側腦室中，并持續測量直腸溫度。研究結果與以往觀察到的α-MSH的解熱效果一致，即給入細胞因子后再給予α-MSH，能顯著降低體溫?？梢?，a-MSH在腦中能拮抗特異性細胞因子的致熱作用，提示中樞給予α-MSH能降低體溫。因此，α-MSH在中樞神經系統體溫調節方面起重要作用。

現已明確，中樞神經源性的影響可調節外周炎癥，如α-MSH能減輕皮膚的急性炎癥，Delgado等進一步研究了對于內毒素鼠中樞給予α-MSH是否能減少系統炎癥的表現，發現中樞給入小劑量α-MSH能調節內毒素引起的TNF-α和NO的升高，a-MSH還能調節肺和肝臟iNOS活性和 iNOS mRNA水平。肺的髓過氧化物酶活性是一種中性粒細胞浸潤的標志，在內毒素鼠中升高，中樞給入α-MSH后，鼠肺髓過氧化物酶含量下降。阻斷中樞α-MSH后，內毒素引起的前炎癥介質在外周血、肺組織和肝臟組織中的含量顯著升高。由以上結果，他們推斷α-MSH觸發的神經源性的抗炎作用能用于治療系統性炎癥。

Catania等的研究證實了上述發現。Delgado等還發現，除了其中樞影響外，a-MSH尚具有對外周宿主細胞的抑制作用﹐能減少前炎癥介質的釋放。α-MSH能降低人中性粒細胞的趨附能力，減少TNF-α和NO的產生。體外研究發現，a-MSH能抑制感染時TNF-a、IL-1β和IL-8在全血中的釋放。因此，用包括a-MSH的抗炎劑減少外周宿主反應或抑制中樞神經系統的炎癥前信號可提高抗炎效果。

a-MSH的免疫調節作用已被廣泛認識。a-MSH能拮抗許多前炎癥介質的活性，如IL-1、IL-6、TNF-α和細菌內毒素。Catania等研究了α-MSH在系統性炎癥患者中的內源性濃度和抗細胞因子作用，發現血漿α-MSH和TNF濃度之間呈負相關，在內毒素刺激的全血樣本中加入α-MSH 能以濃度依賴方式抑制TNF-α和IL-1β的產生。在體內，a-MSH已被證明能抑制鼠的接觸高敏反應并誘導半抗原特異性耐受。Becher 等進一步研究發現，α-MSH可通過改變抗原呈遞細胞的功能而起到免疫抑制作用。

a-MSH和其C末端三肽a-MSH 11～13能調節前炎癥介質的產生并抑制炎癥反應。Wong等研究發現，α-MSH及其抗炎的—COOH末端三肽能抑制內毒素誘導的人神經膠質瘤細胞中TNF-α的產生，并認為a-MSH在神經膠質瘤細胞中的抗細胞因子作用可能由黑皮質素受體調節。Ichiyama等研究了在內毒素誘導的鼠腦炎癥模型中a-MSH和a-MSH 11～13是否抑制核因子NF-κB的激活，而后者對表達前炎癥介質十分重要。免疫電泳發現a-MSH能抑制NF-κB的激活，Western blot分析提示這種抑制作用與α-MSH誘導的在腦中持續表達胞質抑制劑IκB-α蛋白有關。a-MSH對NF-κB和IκB-α的作用與事先給予α-MSH 11～13有關。

這些結果提示，腦急性炎癥誘導的NF-κB的激活能被a-MSH所抑制。Ichiyama等進一步發現，a-MSH可調節腦組織和外周炎性細胞中前炎癥介質的產生，這些前炎癥介質的轉錄基因受NF-κB調節，NF-κB同樣也能被前炎癥介質激活。IκB-α蛋白的降解導致NF-κB的激活。因此，α-MSH在中樞神經系統炎癥中的抗炎作用是通過肽誘導的抑制IκB-α蛋白降解從而激活NF-κB而調節的。

Huang等研究了外源性和內源性的α-MSH對內毒素誘導的厭食和發熱之間的關系，發現：腦室內注入兩種劑量（30ng和300ng）的α-MSH均能增強內毒素對食物攝入的抑制作用，高劑量的α-MSH還能緩解內毒素引起的發熱；對照組鼠無內毒素負荷，僅高劑量的α-MSH顯著抑制食物攝入，而體溫和活動力均不受影響。

總之，a-MSH 是內源性TNF-α的神經免疫調節肽，能減輕發熱并抑制所有類型的實驗性炎癥。在人類，a-MSH的濃度在炎癥部位和內毒素感染后的炎癥血漿中增加，其抗細胞因子作用通過α-MSH受體以及調節循環巨噬細胞和中性粒細胞介導，還通過抑制來源于中樞神經系統α-MSH受體的神經抗炎通道起作用。α-MSH對多種類型的炎癥有效，包括實驗性炎癥性腸病、CNS缺血-再灌注損傷和細菌內毒素誘導的腦炎。α-MSH有多種調節早期炎癥反應的作用，a-MSH的抗炎作用主要有以下三種機制：抑制炎癥介質的產生或抑制外周宿主細胞的炎癥作用；抑制腦中作用于黑皮質受體誘導的外周炎癥；通過肽的局部作用抑制中樞神經系統的炎癥。α-MSH的抗炎效果，尤其是α-MSH 1～13和其-COOH末端三肽α-MSH 11～13已被確定。a-MSH在所有主要類型炎癥中的有效作用提示神經肽在炎癥過程中起重要作用。