內毒素引起敗血癥休克的原因

目前，敗血癥休克病人的死亡率非常高，如在血液或腫瘤病房死亡率特別高，據某些報道難治性白血病病人可達90%，而在插導管相關的菌血癥導致的敗血癥休克病人中，由于感染因素的去除及抗生素的應用，死亡率僅15%。

美國每年有10~15萬患者死于敗血性休克，在過去50年中，敗血癥的死亡率沒有變化，但事實上敗血性休克的發病率在過去50年中不斷增長。其主要原因可能是內毒素引起的毒性問題。敗血癥患者內毒素的來源有二，一是抗生素誘導內毒素釋放，二是源于腸源性內毒素血癥。如果內毒素一旦起到了“扳機"作用，炎癥的瀑布效應將使病情急劇變化，造成這種臨床效應的原因可能為抗生素誘導內毒素釋放問題，沒有引起臨床醫師的足夠注意，臨床上沒有切實有效抗內毒素的藥物，也是不可忽視的原因。

內毒素的扳機作用在于內毒素可刺激人體單核巨噬細胞和中性多形核白細胞，使其大量釋放細胞因子并出現鏈級反應，發揮其各種生物學效應引起一系列毒性反應，其中最主要的是腫瘤壞死因子、白細胞介素-1和白細胞介素-6。同時巨噬細胞抗原功能受損，機體不能有效地發生免疫反應，巨噬細胞功能紊亂，全身免疫功能屏障功能下降等，如此惡性循環，使炎性反應不斷加劇，組織臟器損害不斷發展，而引起多器官功能衰竭，最終死亡。

目前認為，腫瘤壞死因子-α是內毒素引起敗血癥休克病理生理反應過程中起著關鍵作用的細胞因子。宿主在受到革蘭氏陰性菌或內毒素攻擊后，體內的腫瘤壞死因子-α水平的升高和死亡數的增加相一致，并且發現給人和動物注射內毒素或腫瘤壞死因子-α均可引起幾乎相似的病理生理反應，如發熱、低血壓、肺水腫，乳酸中毒及敗血癥休克等；而且腫瘤壞死因子-α單抗能降低由革蘭氏陰性菌或內毒素攻擊動物所致的死亡率。另外，臨床上也發現，革蘭氏陰性菌引起的敗血癥休克病人中腫瘤壞死因子-α水平明顯升高。關于腫瘤壞死因子-α在革蘭氏陰性菌感染中的作用，一般認為，腫瘤壞死因子-α產量及其所在部位對病人的病情發展有較大的影響。如果在血循環中形成大量的腫瘤壞死因子-α并隨血流布散至全身其他臟器，則會加重病情。

白細胞介素-1與腫瘤壞死因子一樣也是重要的內毒素刺激單核巨噬細胞產物，兩種細胞因子有幾乎相似的生物學活性，但單獨白細胞介素-1的毒性作用較腫瘤壞死因子-α弱，它們均可以通過促進與機體炎癥反應過程相關物質（如環氧化酶、一氧化氮和內皮細胞粘附因子等）基因的表達，以及影響某些酶（如乳酸脫氫酶和脂蛋白脂酶等）的活性，達到對幾乎各種類型細胞的影響。白細胞介素-1和腫瘤壞死因子協同作用可引起血管擴張和白細胞介導的組織壞死，從而導致器官衰竭，而且，這兩種細胞因子還具有刺激其他炎性因子（如白細胞介素-6、白細胞介素-8，血小板激活因子和前列腺素等）產生以及激活補體的作用。用抗腫瘤壞死因子單抗或白細胞介素-1受體拮抗劑有助于提高感染病人的存活率。

臨床研究發現，敗血癥休克病人病死率的上升與血中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1和白細胞介素-6水平的上升相關，其中白細胞介素-6在三種因子中上升最為緩慢，且與病人的預后關系最為密切。由于白細胞介素-6并不引起人敗血癥休克綜合征，故認為白細胞介素-6是作為一種炎癥狀態的標志。由于內毒素的致病過程是多途徑，多介質共同參與，并引起機體多器官系統反應及損傷的復雜過程。因此，臨床上針對由內毒素引起的連鎖毒性反應的防治也應采取多種方式和途徑的綜合協同療法，才能達到有效控制革蘭氏陰性菌敗血癥休克的病死率。

雖然多種抗生素能有效地殺死人侵的病原菌，但是尚未制成能降解內毒素并適用于人使用的安全，有效的抗生素，抗內毒素的研究集中在發展內毒素抗體的免疫療法上。